Bloedstolling: een delicaat evenwicht tussen trombose en bloedingen



Dovnload 14.79 Kb.
Datum17.12.2017
Grootte14.79 Kb.

Bloedstolling: een delicaat evenwicht tussen trombose en bloedingen

Hans Deckmyn

Laboratorium voor Trombose Onderzoek

KU Leuven campus Kortrijk



Onze bloedsomloop vervult een levensnoodzakelijke functie als transportsysteem voor zuurstof, hormonen, voedings- en afvalstoffen. Het spreekt dan ook voor zich dat wanneer er om een of andere reden lekken ontstaan in dit systeem, deze zo snel mogelijk dienen te worden gedicht om bloedverlies te vermijden. Voor het stoppen van de bloedingen zullen eerst de bloedplaatjes, kleine cellen die naaste de rode en witte bloedcellen in het bloed voorkomen, aan elkaar hangen en zo een prop vormen dat het gat dicht. Vervolgens helpt de bloedstolling, een vrij ingewikkeld systeem dat door een cascade van enzymewerkingen, uiteindelijk leidt tot de vorming van fibrinedraden die een net vormen en zo de dichtingsstop versterken. Deze processen starten dus wanneer er een beschadiging is van een bloedvat, doordat we bv. in onze vinger snijden of wanneer er een bloedvatje in de maag of erger in de hersenen breekt. Een inwendige (zonder bloedingen) beschadiging van een bloedvat kan echter ook optreden wanneer het bloedvat door aderverkalking is aangetast. Ook hierop reageren bloedplaatjes en bloedstolling alsof het een lek zou zijn, met als gevolg dat de prop en het stolsel zich gaan vormen in het bloedvat, wat zelfs zo ver kan gaan dat uiteindelijk het ganse bloedvat wordt verstopt: een trombose, wat de oorzaak is van hartinfarcten, beroertes, diepe veneuze trombosen, long-, en hersenembolieën, gangreen enz. . Het is duidelijk dat de weefsels die normaal door het bloedvat van zuurstof en andere levensnoodzakelijke stoffen worden voorzien, dit nu niet meer krijgen en dus beginnen deze weefsels af te sterven met een reeks dramatische effecten tot gevolg. Deze cardiovasculaire aandoeningen vormen nog steeds de eerste doodsoorzaak in onze westerse wereld.
Om deze trombosen te voorkomen kan zowel de werking van de bloedplaatjes als de fibrine-netvorming verhinderd worden. Maar zoals uit het bovenstaande kan worden afgeleid, zal dan ook meteen de normale bloedstelping in het gedrang komen, waardoor het risico op spontane bloedingen toeneemt. De uitdaging waarvoor we dus staan is te zoeken naar een goed werkend antitromboticum dat zo weinig mogelijk bloedingen veroorzaakt.
Bloedplaatjes en inhibitoren
Bij een bloedvatbeschadiging komt het bloed dus in contact met structuren waar het normaal niet mee in contact komt. Bloedplaatjes gaan adheren of plakken aan deze structuren waardoor ze geactiveerd worden en waardoor er nu aan deze eerste laag bloedplaatjes andere bloedplaatjes kunnen gaan vastklitten (aggregeren), totdat er zoveel aan elkaar hangen dat ze het lek dichten. Dit gaat prima in de aders waar het bloed traag stroomt, maar daar in de slagaders het bloed heel snel stroomt, moeten de bloedplaatjes hier dus heel stevig kunnen vasthechten om niet weg te spoelen. Hiervoor gebruiken ze als extra lijm, het eiwit de von Willebrand factor (of VWF). VWF is in normale toestand opgerold waardoor de bloedplaatjes er niet kunnen aan binden. Wanneer echter VWF vast komt te zitten aan de beschadigde plaats in het bloedvat, zal VWF hier door het snel stromende bloed worden opengetrokken, waardoor de plaatjes nu kunnen binden. Door deze binding worden de bloedplaatjes geactiveerd waardoor ze nog beter kunnen vasthechten, maar waardoor ze ook stoffen, zoals tromboxaan en ADP, vrijzetten die andere bloedplaatjes activeren. Tenslotte kunnen geactiveerde plaatjes via hun receptor IIb/IIIa nu weer een andere lijmstof binden, het eiwit fibrinogeen. Daar fibrinogeen bestaat uit twee gelijke delen, kan het bijgevolg aan twee plaatjes tegelijk binden, waardoor deze aan elkaar vastklitten of aggregeren.
De huidige antiplaatjesmiddelen die in de kliniek gebruikt worden om trombose te voorkomen, zijn aspirine (dat de vorming van tromboxaan tegengaat), clopidogrel (of Plavix, dat de werking van ADP op plaatjes verhindert) en IIb/IIIa blockers, die de brugvorming door fibrinogeen blokkeren. Al deze producten werken prima: zo vermindert langdurig gebruik van aspirine de kans op een tweede hartinfarct met zo’n 25%, aspirine + clopidogrel zelfs met 30%. Ook de IIb/IIIa inhibitoren zijn sterke antitrombotica die weliswaar niet gebruikt worden voor langdurige preventie, maar wel in acute situaties waar een trombosevorming kan verwacht worden zoals wanneer bijvoorbeeld vernauwde bloedvaten worden geopend met een ballon catheter. Maar alle drie de producten veroorzaken eveneens een toename in bloedingsproblemen, soms hersenbloedingen. Dit is dan ook de reden waarom niet aan iedereen aspirine wordt voorgeschreven, maar enkel aan diegenen die reeds een trombose hebben gehad.
Een experimentele benadering die o.a. wij in Kortrijk volgen wil proberen om de lijmfunctie van von Willebrand factor (VWF) af te zwakken. Daar, zoals gezegd, VWF eerst moet opengetrokken worden door het snel stromend bloed, om te kunnen binden aan plaatjes, zal de rol van VWF dan ook vooral belangrijk zijn in de slagaders met snelstromend bloed, en niet in de aders of venen met trager stromend bloed. Verwacht wordt dan ook dat blokkeren van VWF enkel een effect zal hebben op de bloedplaatjesactiviteit in de slagaders, en niet in de aders, in tegenstelling tor de andere middelen die overal werken. En als er dan al toevallig bloedingen zouden ontstaan aan de veneuze kant waar VWF niet meespeelt, dan zullen deze op normale manier kunnen gestopt worden zelfs wanneer VWF afgezwakt is. Als gevolg hiervan kan verwacht worden dat het risico op bloedingen minder zal zijn, wat inderdaad reeds is aangetoond in muizen en bavianen.
Stolling en inhibitoren
Alle bestanddelen nodig voor de stolling zijn aanwezig in ons bloed maar in een niet-actieve vorm. De beschadiging van de bloedvatwand is ook hier het signaal om de vorming van het stolsel in gang te zetten. De stolling, of de vorming van een fibrinenet, is een waterval van enzyme activaties: enzyme 1 wordt geactiveerd, waardoor het enzyme 2 kan activeren, dat zelf dan enzyme 3 activeert, dat dan enzyme 4 bv. trombine activeert. Trombine zelf tenslotte vormt vanuit fibrinogeen (de lijmstof die ook plaatjes aan elkaar hecht) fibrinedraden die een net vormen dat de bloedplaatjesprop gaat verstevigen. De bedoeling van deze waterval is dat een vermenigvuldigings-effect ontstaat: één enzyme 1 geeft bijvoorbeeld honderd geactiveerde enzymes 2, elk enzyme 2 op zijn beurt dan ook weer honderd enzymes 3 enzovoort om op die manier heel snel heel veel trombine en fibrine te vormen. Om dit nog verder te versnellen, gaan een aantal van deze enzymes of stollingsfactoren landen op celmembranen (de buitenwand van de cellen), waarover ze dan kunnen ‘schaatsen’ waardoor ze elkaar sneller kunnen vinden om elkaar te activeren, dan wanneer ze dit moeten doen in het bloed zelf. Om te kunnen landen en schaatsen wordt gebruik gemaakt van de aantrekkingskracht tussen positieve en negatieve ladingen: de celoppervlakken zijn negatief geladen, daarop kan het positief geladen calcium (Ca2+) binden, en aan dat positief calcium binden dan weer stollingsfactoren die sterk negatief geladen zijn. Om deze stollingsfactoren zo negatief te laden is vitamine K (van het duitse Koagulazion) nodig.

Als eindresultaat van deze cascade staat dus de vorming van trombine en fibrinedraden. De massieve vorming van trombine mag echter niet verder gaan dan de plaats van beschadiging, opdat we niet volledig zouden dichtstollen natuurlijk. Ons lichaam heeft een aantal controlesystemen om dat te regelen, en in het bloed is één hiervan het antitrombine. Wanneer antitrombine trombine ontmoet, binden ze aan elkaar waardoor trombine geen fibrine meer kan maken.


De meest gebruikte inhibitoren van de stolling die in de kliniek worden gebruikt om trombose te voorkomen zijn de coumarines en heparines, ook soms bloedverdunners genoemd. Heparines zijn lange ketens van suikers waaraan zowel trombine als antitrombine kunnen binden en waarover ze beide kunnen schuiven. Daar ze nu nog slechts over de heparineketen kunnen bewegen, ofwel naar elkaar toe ofwel van elkaar weg, zullen ze elkaar tot 1000 maal sneller ontmoeten dan wanneer ze dit moeten doen los in het bloed. Trombine wordt dus veel sneller geblokkeerd door antitrombine in aanwezigheid van heparine, de fibrinedraden worden niet meer gevormd, en er ontstaat geen trombus.

Coumarines van hun kant blokkeren het vitamine K-afhankelijke negatief maken van de stollingsfactoren. Hierdoor kunnen deze niet meer binden op de celoppervlakken, zullen ze elkaar veel moeilijker vinden en ook gemakkelijker meespoelen met het stromend bloed, met opnieuw als eindresultaat minder fibrinedraden en minder trombose.

Zowel de heparines als de coumarines zijn sterke ontstollers en werken dus goed antitrombotisch maar kunnen ook ernstige bloedingen veroorzaken (hoge dosissen coumarine werken trouwens als rattengif omdat de dieren dood bloeden) en de graad van ontstolling moet dus regelmatig worden opgevolgd.
Een interessante piste om tot een veilige ontstoller te komen wordt in de groep in Leuven onderzocht. Wanneer stollingsfactor VIII (FVIII) niet werkt geeft dit aanleiding tot de bloedingsziekte hemofilie A. Hierbij komen ook spontane bloedingen in spieren en gewrichten voor, wat kan leiden tot kreupelheid en vroegtijdige dood indien geen gepaste maatregelen worden genomen. FVIII blokkeren om trombose te voorkomen lijkt dan ook op het eerste zicht helemaal geen goed idee daar dit het risico zou inhouden dat een kunstmatige hemofilie A zou worden veroorzaakt met alle ongewenste gevolgen vandien. De leuvense groep heeft echter een remmer geïdentificeerd die de activiteit van FVIII met slechts maximaal 40% kan tegengaan en dus nooit volledig, en in dierproeven bleek dit dan ook een effectief en veilig middel om trombosen te voorkomen.
Besluit

Het is duidelijk dat de huidige beschikbare middelen om trombose te voorkomen bijzonder efficiënt zijn en heel wat mensenlevens redden. Een nog breder gebruik wordt echter in de weg gestaan door het steeds aanwezige toegenomen risico op bloedingen. Een aantal nieuwe producten in ontwikkeling houden een belofte in dat dit probleem uiteindelijk zal kunnen worden opgelost.






Deel met je vrienden:


De database wordt beschermd door het auteursrecht ©tand.info 2017
stuur bericht

    Hoofdpagina